Dopo aver abbandonato Beverly Hills 90210, Shannen Doherty (che nel frattempo viene soprannominata Barracuda per via del suo brutto carattere), passa il suo periodo post-90210 comparendo in film per la tv e pellicole di serie B, fino al vero ritorno alla ribalta nel 1998, quando il produttore Aaron Spelling, decide di affidarle il ruolo di Prue Halliwell nella serie Streghe. Lo show vedeva la Doherty affiancare Holly Marie Combs e Alyssa Milano come protagonista, la storia ruota attorno alle vicende di tre sorelle che scoprono di discendere da una famiglia di streghe, questo le costringerà a combattere contro le forze del male. Streghe si rivela subito un grande successo portando la popolarità di Shannen Doherty alle stelle, purtroppo però il suo pessimo carattere ed i continui screzi con Alyssa Milano le faranno abbandonare lo show alla fine della terza stagione. Negli anni successivi, Shannen, diventa una star dei reality show presentando Scare Tactics e Breaking Up with Shannen Doherty.

Da agosto 2015, Shannen Doherty, ha dichiarato di avere un tumore al seno, la sua lotta contro la malattia è stata combattuta anche sui social dove l'attrice pubblicava status e foto della sua vita giornaliera con il tumore. Supportata dai fan, dagli amici e dai colleghi proprio quest'anno ha annunciato di essere guarita.